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国家科技进步奖药品克林霉素磷酸酯及其制剂通过专家评价

     2012"大通量高效立体传质塔板技术及其在化工节能降耗中的应用"项目获得国家科技进步二等奖,特别是大通量高效立体传质塔板技术在抗生素生产中应用,华北制药股份有限公司为该获奖项目的主要完成单位,证书号:2012-J-213-2-02-D02。华北制药股份有限公司及其深圳华药南方制药有限公司研制与产业化克林霉素磷酸酯及其制剂为获奖项目内容产品之一,即国家科技进步奖药品。
产品试制过程中的难题和解决办法:  
1.原工艺回收溶媒所用的回收塔是填料塔,在克林霉素磷酸酯溶媒回收工艺中有一定的缺点,在使用过程中发现,传质效率低,操作稳定性差,回收乙醇含量偏低,杂质高。导致成品的各项指标偏高。并且在处理废液过程中容易结垢不易清洗。
     采用立体传质塔板技术,操控稳定,充分利用了塔板空间作为传质区域,并在整体上实现了:传质过程中两相高速并流、剪切、破碎;分离过程中液相不产生向上的初速度。确保了塔板高效率运行,塔板通量跨越式提高。立体传质塔板可在很宽的操作范围内保持较高的效率,有效地降低了工艺能耗、减少了了环境污染。回收乙醇含量由原来的90-93%提高到93-96%。克林霉素磷酸酯粉针剂总杂降至2.0以下。
立体传质塔板技术还应用于磷酸酯低浓度溶媒废水回收处理工艺,通过调节温度可分别回收废液中三乙胺和吡啶,废溶媒可到溶媒厂家回收,减轻了环保压力。
2.影响克林霉素磷酸酯无菌粉针的关键指标是水溶性,作为无菌原料药直接分装做无菌粉针剂,首先其水溶性必须能够满足要求。
2010.12010.12水溶性好的克林霉素磷酸酯成品很少,只占18.9%
公司根据生产特点,通过对产品晶形观察和成品残留溶媒考证,这两项指标对水溶性有较大影响 。生产中影响产品晶形和残留溶媒的因素较多,本工艺经过摸索条件,主要有双锥升温和真空 、结晶罐搅拌和预热 、清洗湿粉 、冷抽湿粉时间因素,由于影响因素较多,通过正交准备试验 、重复试验验证 、正交试验和水溶性的测定试验等,确定主要原因及操作参数,并进行了相应的工艺技术改进。并通过筛分控制克林霉素磷酸酯原粉粒度,克林霉素磷酸酯产品水溶性有了大大提高,由原来18.9%提高到92%
改进后的克林霉素磷酸无菌粉针制备工艺:
    1.克林霉素磷酸酯无菌粉的制备:
    a)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比142的比例,投入到溶解罐,升温65-70℃,完全溶解后,活性炭脱色处理,无菌过滤,滤液备用;
    b)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶结晶前对结晶罐进行预冷-150℃,35hz搅拌转速进料,进料完毕后,缓慢降温,直至料液温度至低于20℃,让晶体从料液中缓慢析出,控制搅拌速度调为35hz,保持结晶温度-105℃,养晶1012小时后离心;
    c)结晶液离心分离,并按粗品和无水乙醇的重量比为11.5洗涤;
    d)将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器,控制真空表压在≤-0.098MPa,冷抽11.5小时,升温到6570℃(双锥干燥器升温前2hr保证45℃),干燥2小时;再升温至80-85℃,干燥6小时;最后升温到99℃,干燥4小时,冷抽0.51小时,获得克林霉素磷酸酯无菌原料药。
    e)克林霉素磷酸酯工艺中产生的废乙醇用立体传质塔板回收,回收工艺如下:
加料至出液位后,开乙醇精馏塔蒸汽阀门进行加热。启动乙醇精馏塔蒸汽管路气动调节阀门下游的手动截止阀门,将乙醇精馏塔再沸器蒸汽调节控制模式设定为MAN即手动状态,OUT输出值为20%,缓慢开启蒸汽调节阀上游的手动截止阀门,然后逐渐增加OUT输出值,使蒸汽量达1200kg/h,将气动调节阀的控制模式由MAN切换为AUTO即自动调节控制模式,设定蒸汽量值为1000~1600 kg/h。当蒸汽流量稳定后,关闭再沸器疏水器旁通阀门,同时确认疏水器前后的阀门处于开启状态。当塔顶温度<85℃时,从回流管取样口处取样测乙醇含量,当含量≥92.0%,则打开采出阀门,控制回流比为1.5~2,向乙醇接收罐采出。
    f) 克林霉素磷酸酯工艺中产生的磷酸酯低浓度溶媒废水,通过立体传质塔板回收处理,通过调节温度可分别回收废液中三乙胺和吡啶,废溶媒可到溶媒厂家回收,减轻了环保压力。
    2.克林霉素无菌粉针制剂制备工艺:
将干燥的克林霉素磷酸酯无菌原粉筛分,颗粒粒径分布60目筛分截留90%100%,或者是将克林霉素磷酸酯原药粉粒径分布40目筛分截留100%。将筛分后的原粉在百级层流保护下,分装于灭菌西林瓶中,加盖丁基胶塞,轧铝盖,即得注射用克林霉素磷酸酯粉针制剂。
     新工艺制备的克林霉素磷酸酯粉针产品晶体均匀性好 、比容小、堆密度大、流动性好,易于分装。
    该技术具有自主知识产权,属于专有技术(非通用技术),达到国际先进水平,经济、社会效益显著,应用前景广阔。
评价委员会一致同意通过科技成果评价。
    建议:进一步加大推广力度,满足市场需求。



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